Helmholtz-Institut entwickelt einen neuen Weg zu wirksameren Antibiotika
Antibiotika-Resistenzen sind in den letzten Jahren bedrohlich angestiegen. Durch die hohe Verschreibungsrate ist zum Beispiel in Frankreich die Resistenz von Pneumokokken auf 58 Prozent angewachsen. Mediziner schlagen Alarm. Pharmakologen suchen nach neuen antibiotisch wirksamen Substanzen. Im Helmholtz-Institut für Biomedizinische Forschung an der RWTH Aachen hat man dazu ein Verfahren entwickelt, das mit grosser Reinheit und zu geringen Kosten antibiotische Substanzen zu produzieren erlaubt.
„Die Grundlage unserer Arbeit bilden Zuckermoleküle, die essentielle Bausteine vieler Antibiotika darstellen“, schildert Univ.-Prof. Dr. Lothar Elling die nunmehr acht Jahre langen Anstrengungen. Im Rahmen von zwei EU-Projekten veränderten er und seine Doktoranden gezielt die Zuckerstrukturen von Antibiotika, um so ein möglichst breites Wirkungsspektrum zu erhalten. „Durch die Kombination der modifizierten Moleküle erhalten wir vielfache Varianzmöglichkeiten, die wir derzeit auf ihre Effektivität testen“, so Elling.
Das Verfahren der kombinatorischen Biokatalyse, das vom Helmholtz- Institut mit Part-nern in Cambrigde, Freiburg, Hannover und Wuppertal entwickelt wurde, besteht aus drei Enzym-Modulen. Auf der Grundlage von Sacharose – dem gewöhnlichen Haushaltszucker – erstellen die Enzymtechnologen mit Hilde der Sucrose-Synthase (SuSy) das erste Zuckermolekül, das als Vorstufe zu weiteren Zuckermolekülen dient. Im nächsten Schritt wird diese Vorstufe durch eine Vielzahl von enzymatischen Schritten zu einem komplexen Zuckermolekül umgebaut. „So entstehen ausgehend vom nachwachsenden Rohstoff Saccharose sehr komplizierte Zuckermoleküle, die als Wirkkomponente in Vorstufen von Antibiotika eingebaut werden“, erläutert Professor Elling weiter. Dies erfolgt in der dritten Phase durch enzymatischen Transfer der Zuckermoleküle auf das Grund-gerüst einer antibiotischen Struktur. Dabei bilden die eingesetzten Glykosyltransferasen als Nebenprodukt eine Substanz, die wieder in den ersten Schritt integriert werden kann. Dazu Professor Elling: „Dadurch erhalten wir einen geschlossenen Kreislauf für die Herstellung der komplexen Zuckermoleküle und ersparen uns eine aufwändige und kostenintensive Isolierung.“ Im Gegensatz zu dem herkömmlichen Alternativ-Verfahren der kombinatorischen Biosynthese ist mit dieser Methode die Bildung von reinen Molekülstrukturen möglich, die preisgünstig in grossen Mengen hergestellt werden können.
Das Verfahren wird derzeit im Helmholtz-Institut mit Enzymsäulen weiterentwickelt, die im Labormassstab Synthesen in Grössenordnungen von bis zu 500 Milligramm erreichen sollen. „Das reicht aus, um die erforderlichen Testreihen vorzunehmen“, so Elling. Vier Substanzen haben bereits die Tests durchlaufen; sie sind alle antibiotisch aktiv, aber nur genauso wirksam wie ihre Grundstruktur. „Um Substanzen mit höherer Wirksamkeit zu entwickeln, müssen wir die Vielfalt der Möglichkeiten systematisch durchspielen“, schildert Professor Elling die nächsten Herausforderungen. „Dazu wäre ein Industriepartner sehr willkommen, der die weitere Entwicklung mitgestaltet.“ Bis jedoch aus dem enzymatischen Säulenverfahren lebensrettende Medikamente werden, dauert es nach Einschätzung des Wissenschaftlers noch gute fünf Jahre. Das ist die Zeitspanne, die in der Regel von der Entwicklung bis zur serienmässigen Produktion eines Antibiotika vergeht.
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