Schlüssel zur Generierung zahlreicher neuer Peptidantibiotika gefunden – Marburger Forscher untersuchten die Kommunikation in Multienzymkomplexen – Patentanmeldung bereits erfolgt

Zunehmende Resistenz und schnelle Anpassungsfähigkeit von Krankheitserregern gegenüber Antibiotika erfordern die kontinuierliche und rasche Entwicklung neuer Wirkstoffe. Den Biochemikern Dr. Torsten Stachelhaus und Dr. Martin Hahn vom Fachgebiet Chemie der Philipps- Universität Marburg ist es nun gelungen, das Zusammenspiel der Enzyme aufzuklären, die an der Antibiotikabildung in Mikroorganismen beteiligt sind, und es sogar zu steuern. Dadurch hat sich die Möglichkeit eröffnet, auf schnellem Wege zahlreiche neuartige Peptidantibiotika zu erzeugen, die dann als Wirkstoffkandidaten für die Verwendung beim Menschen untersucht werden können.

„Unser Ziel ist es“, so Hahn, „die Mikroorganismen mit ihren eigenen Waffen zu schlagen und ihre eigenen Maschinerien zur Erzeugung neuartiger Medikamente auszunutzen.“ Die Marburger Forscher haben ihre bereits zum Patent angemeldeten Erkenntnisse kürzlich im US- amerikanischen Wissenschaftsjournal PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) unter dem Titel „Selective interaction in nonribosomal peptide synthetases is facilitated by short communication mediating domains“ (PNAS Vol. 101, 11/2004) veröffentlicht.

Montageplatz mit mindestens drei Arbeitern: Synthesemaschinerie der Peptidantibiotika

Peptidantibiotika – die von vielen Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen als Produkte des Sekundärstoffwechsels erzeugt werden – verfügen über ein breites Wirkungsspektrum in der Medizin. Daher richtete sich das Interesse der Marburger Forscher auf ihren Entstehungsprozess. Normalerweise erfolgt die Biosynthese von Proteinen an speziellen Zellorganellen, den Ribosomen. Diese übersetzen eine im Erbgut gespeicherte, genetische Information in eine Aminosäurekette. Peptidantibiotika werden dagegen an so genannten nichtribosomalen Peptidsynthetasen gebildet.

Deren Syntheseprinzip ähnelt in mancher Hinsicht einem Montageband. Mehrere hintereinander geschaltete Montageplätze (katalytische Enzyme) sorgen dafür, dass jeweils ein bestimmtes Bauteil (Aminosäure) ausgewählt, bearbeitet und in das wachsende Produkt (Peptidantibiotikum) eingebaut wird. Jeder Montageplatz ist dabei mit mindestens drei Arbeitern besetzt, die sich die Arbeitsschritte „Greifen“, „Bearbeiten“ und „Montieren“ teilen. Jeder Arbeiter am Band entspricht, zurückübersetzt in die Welt der Moleküle, einer bestimmten katalytischen Struktur oder Domäne innerhalb der Peptidsynthetasen.

Gegenüber der „normalen“ ribosomalen Proteinbiosynthese steht der nichtribosomalen Synthese ein grösserer Vorrat an Bauteilen zur Verfügung. Sie ist nämlich in der Lage, neben natürlichen L-Aminosäuren auch deren Spiegelbilder sowie unnatürliche Aminosäuren einzubauen. (Als natürliche Aminosäuren werden dabei diejenigen 21 Aminosäuren bezeichnet, auf denen alle Proteine basieren, die vom menschlichen Körper erzeugt werden. Alle anderen sind „unnatürlich“.) Darüber hinaus finden sich an einigen Montageplätzen weitere Arbeiter, die einen Baustein zusätzlich modifizieren können und so eine noch grössere Produktvielfalt erzeugen können.

Vielfalt neuer Antibiotika durch Neuarrangements

In den meisten Mikroorganismen erfolgt der Zusammenbau der Peptidantibiotika sogar gleich an mehreren Montagebändern, es wirken also mehrere Peptidsynthetasen auf geordnete Weise in einem so genannten Biosynthesekomplex zusammen. Torsten Stachelhaus und Martin Hahn gelang es nun, die strukturelle Basis dieser Interaktion zwischen verschiedenen Synthetasen innerhalb eines Komplexes aufzuklären. Dadurch war es ihnen möglich, die Reihenfolge der Synthetasen innerhalb eines Komplexes neu zu arrangieren. Ausserdem erreichten sie, dass selbst Enzyme aus unterschiedlichen Biosynthesekomplexen miteinander kommunizieren. Um im Bild des Montagebands zu bleiben: Arbeiter können ihr Produkt nun nicht mehr nur an ihren Nebenmann, sondern auch an andere Kollegen selbst an anderen Montagebändern weiter reichen. Das Ergebnis: Die Produktvielfalt wächst und damit die Zahl der produzierten Peptidantibiotika, die schliesslich auf ihre Wirkung beim Menschen getestet werden können.

Diese neu gewonnene Vielfalt ist sehr Erfolg versprechend. Denn bereits auf natürlichem Wege nutzen Mikroorganismen den Montagebandmechanismus für die Synthese sehr wirksamer Peptidwirkstoffe wie zum Beispiel das klassische Antibiotikum Penicillin. Auch so moderne Vertreter wie das Reserveantibiotikum Vancomycin oder das nach Organtransplantationen verabreichte, möglichen Abstossungsreaktionen des Körpers entgegenwirkende, Immunsuppressivum Cyclosporin A werden „am Montageband“ hergestellt. Einige der nun neu hinzukommenden Peptidantibiotika, so ist zu erwarten, dürften sich daher ebenfalls als sehr wirkungsvoll erweisen.

Künftige Anwendungen

Durch die Aufklärung der strukturellen Basis, die für die spezifische Interaktion zwischen zwei Synthetasen verantwortlich ist, bietet sich eine Vielzahl von Möglichkeiten, um im Reagenzglas (in vitro) wie auch direkt in der Zelle (in vivo) neue Peptidantibiotika zu erzeugen. Durch geeignete Manipulationen der entsprechenden Montagebänder können auch einzelne Bausteine innerhalb eines Peptidantibiotikums gezielt verändert werden. Auf diese Weise liessen sich zum Beispiel bereits bekannte Wirkstoffe in ihrer Struktur modifizieren, um deren Wirkungseigenschaften zu verbessern.

Darüber hinaus bietet sich die Möglichkeit, auf zufälligem Wege neue Biosynthesekomplexe zu erzeugen, die wiederum völlig neuartige Peptide mit unterschiedlichster Wirkung und Spezifität hervorbringen könnten. Somit erschliessen die jüngsten Forschungsergebnisse von Stachelhaus und Hahn zahlreiche neue Möglichkeiten sowohl für die gezielte als auch die kombinatorische Entwicklung neuartiger Wirkstoffkandidaten.

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