Das Krebsmedikament 5-Fluorouracil wird seit Jahrzehnten erfolgreich in der Klinik eingesetzt, aber sein Wirkmechanismus wurde nie vollständig aufgeklärt. Forscher der Universität Basel zeigen nun in einer Studie, dass ein Enzym, das normalerweise für die Reparatur von DNA-Schäden verantwortlich ist, zum Tod der Krebszellen durch 5 -Fluorouracil-Behandlung beiträgt. Dies könnte helfen, besser vorherzusagen, welchen Patienten das Medikament hilft. Die Studie wurde heute vom amerikanischen Fachmagazin „PloS Biology“ publiziert.
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Die Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5FU) gehört seit Jahrzehnten zur Standardbehandlung von Darmkrebs, aber auch andere Tumore des Verdauungstrakts und Brustkrebs können damit bekämpft werden. Da der Wirkmechanismus des Medikaments aber nicht vollständig aufgeklärt ist, sind Vorhersagen über den Therapieerfolg beim einzelnen Patienten schwierig.
Prof. Primo Schär und Dr. Christophe Kunz vom Departement Biomedizin der Universität Basel zeigen nun, dass dabei das Protein Thymin DNA Glykosylase (TDG), das normalerweise DNA-Schäden beseitigt und damit die Zelle schützt, eine unerwartete Rolle spielt: Es trägt zum Tod der Krebszellen bei. Das zeigte sich, als die Forscher das Protein in verschiedenen Zelltypen inaktivierten. Diese wurden resistent und reagierten nicht mehr auf Behandlung mit 5FU – was bei anderen Reparaturproteinen, die 5FU erkennen, nicht der Fall ist.
Wie das funktionieren kann, zeigten die Wissenschaftler in weiteren Experimenten. 5FU wird – neben anderen Effekten – direkt in die DNA eingebaut, und zwar an Stelle der normalen Base Thymidin. Dort wird es als Fehler erkannt und von TDG entfernt. Das TDG-System wird allerdings durch zu viele 5FU-Schäden überlastet, wodurch es zu unvollständiger Reparatur kommt.
Dadurch entstehen DNA-Strangbrüche, die zellulären Schadenswächter werden aktiviert und die Zelle stirbt. Anstatt also zu reparieren, bewirkt das Protein in diesem Fall den Zelltod – unterstützt aber dadurch das Chemotherapeutikum in seiner Wirkung.
Diese Erkenntnis könnte in Zukunft helfen, bessere Vorhersagen darüber zu machen, bei welchen Patienten 5FU wirksam ist und bei welchen nicht, denn die Expressionsstärke des DNA-Reparaturproteins im Tumor sollte dabei eine wichtige Rolle spielen.
Originalbeitrag
Christophe Kunz, Frauke Focke, Yusuke Saito, David Schuermann, Teresa Lettieri, Jim Selfridge, Primo Schär
Base Excision by Thymine DNA Glycosylase Mediates DNA-Directed Cytotoxicity of 5-Fluorouracil
PloS Biology Vol. 7, No. 4, e91 doi:10.1371/journal.pbio.1000091
Weitere Auskünfte
o Prof. Dr. Primo Schär, Departement Biomedizin der Universität Basel, Mattenstrasse 28, 4058 Basel, E-Mail: primo.schaer@unibas.ch, Tel. 061 267 07 67
o Dr. Christophe Kunz, Departement Biomedizin der Universität Basel, Mattenstrasse 28, 4058 Basel, E-Mail: christophe.kunz@unibas.ch, Tel. 061 695 30 59