RUB-Forscher entdecken molekularen Mechanismus PNAS: Ansatzpunkt für Medikamente
Warum bei Erkrankungen wie Diabetes und Bluthochdruck Nierenschäden mit Eiweissverlust entstehen können, war bislang ungeklärt. Neue Erkenntnisse über den molekularen Aufbau und die Regulation der kleinsten Filtereinheiten der Niere geben darüber jetzt Aufschluss und lassen auf die Entwicklung neuer Medikamente hoffen, die Patienten künftig die Dialyse ersparen könnten. Die entscheidenden Funde gelangen dem Forscherteam um Dr. Lorenz Sellin und Dr. Ivo Quack von der Nephrologie am Marienhospital Herne, Klinikum der Ruhr- Universität, in Zusammenarbeit mit der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg und der Medizinischen und Molekularen Virologie der RUB im Labor von Prof. Dr. Lars Christian Rump. Ihre Ergebnisse sind in der aktuellen Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) veröffentlicht.
Aufgaben der Niere
Die Niere erfüllt im Wesentlichen drei Aufgaben: 1. Giftstoffe ausscheiden, 2. Blutsalze ausgeglichen halten und 3. den Flüssigkeitshaushalt anpassen, d.h. bei Hitze Wasser sparen, bei Überfüllung Wasser abgeben. Hierfür hat jede Niere ca. eine Millionen kleine Filtrationseinheiten (Nierenkörperchen), durch die pro Tag insgesamt 180 Liter Primärharn (entspricht einer Badewannenfüllung) abgepresst werden. Damit dabei nicht die vom Körper produzierten, kostbaren Eiweisse verloren gehen, besitzen die Nierenkörperchen sehr feine Filter – die glomerulären Schlitzmembranen. Durch diese Membran werden nur kleinste Eiweisse in geringem Ausmass in den Primärharn abgepresst. Durch die molekularbiologische Erforschung von vererbten Nierenerkrankungen hat man in den letzten Jahren einige Bausteine dieses Filters erstmals kennen gelernt. Die Bedeutung dieser Bausteine für viel häufigere Nierenkrankheiten ohne genetische Ursache wie die diabetische Nierenerkrankung und Blutdruckschäden der Niere war bisher unklar.
Neues Konzept der Dichtigkeits-Regulation des Filters
Die molekularbiologischen Arbeiten der Bochumer Forschergruppe führten zu einem neuen Modell der dynamischen Regulation des Filters. „Es ist bekannt, dass dieser Filter innerhalb von Stunden mit vermehrter Durchlässigkeit auf Medikamente reagieren kann und andere Medikamente diesen Effekt – zumindest zum Teil – wieder aufheben können“, erklärt Dr. Quack. Wie das auf Molekülebene funktioniert war aber unbekannt. Quack und seine Mitarbeiter entdeckten nun einen Regulationsmechanismus, bei dem durch Phosphorylierung (binden einer Phosphatgruppe) von Nephrin, einem zentralen, Strukturmolekül der Schlitzembran der Nierenkörperchen, die Filterfunktion stabilisiert wird. Fehlt diese Phosphorylierung, dann bindet Nephrin an ein zweites Eiweiss (beta-arrestin2) und wird aus dem Filterverbund entfernt. Es entsteht ein Loch im Filter, durch das kostbare, grössere Eiweisse mit dem Harn verloren gehen. Wird Nephrin wieder phosphoryliert, dann wird der Filter abgedichtet, das Loch schliesst sich. Beim Gesunden besteht ein Fliessgleichgewicht zwischen Lochentstehung und Verschliessen der Löcher, so dass nur sehr wenige Eiweisse auf diese Weise dem Körper verloren gehen.
Behandlungsmöglichkeiten durch Medikamente
Beim Diabetes mellitus kommt es bei vielen Betroffenen nach mehreren Erkrankungsjahren zu einer Verschiebung des Fliessgleichgewichtes zu Gunsten der Lochentstehung im glomerulären Filter. Dadurch gehen von Jahr zu Jahr immer grössere Mengen an Eiweiss verloren. „Dies ist auch prognostisch ein schlechtes Zeichen für das Überleben des Patienten“, erklärt Dr. Sellin. Die Entdeckung des Mechanismus gibt Anlass zu der Hoffnung, dass neue Medikamente, die die Nephrinphosphorylierung verstärken und die Nephrindephosphorylierung hemmen, den fortschreitenden Eiweissverlust der Niere verhindern oder zumindest aufhalten können. „Das macht insbesondere den Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen Hoffnung, die bei hohem Eiweissverlust der Nieren unweigerlich auf die Dialyse zusteuern“, so Dr. Sellin.