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Autoimmunerkrankungen wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen oder Rheuma zeigen: So wichtig unser Immunsystem für die Abwehr von Schadstoffen und Krankheitserregern ist, so wichtig ist es auch, dass Immunreaktionen nicht „überschießen“. Für die Regulation der Immunabwehr spielen sogenannte Interleukine eine wichtige Rolle, da sie als Botenstoffe zwischen den Zellen der Immunabwehr vermitteln – und zwar auf ganz unterschiedliche Weise, je nachdem, um welches der zahlreichen Interleukine es sich handelt.

„Die konkrete Aufgabe von Interleukin-37 war bisher völlig unbekannt“, erklärt Privatdozent Philip Bufler (Klinikum der Universität München), der gemeinsam mit Professor Charles Dinarello (Universität Colorado Denver, USA) und Dr. Marcel Nold (Monash Institute of Medical Research, Melbourne, Australien) zum ersten Mal zeigen konnte, dass dieser von Zellen des angeborenen Immunsystems gebildete Botenstoff die Immunantwort bremst und dadurch stark entzündungshemmend wirkt. Besonders interessant ist für Bufler, dass IL-37 sowohl innerhalb als auch außerhalb der Zelle wirkt und nicht nur einen Wirkmechanismus hat, sondern die Immunantwort auf breiter Ebene moduliert. Als nächsten Schritt plant der auf Magendarmerkrankungen bei Kindern spezialisierte Mediziner die Schutzwirkung von IL-37 bei spezifischen Krankheiten näher zu untersuchen. Bufler sieht zwar noch keine direkte klinische Implikation, aber langfristig gesehen könnte diese Entdeckung neue Therapiemöglichkeiten eröffnen, die über den Wirkpfad von IL-37 eingreifen – und so möglicherweise überschießende Immunreaktionen bremsen. (Nature Immunology online)

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Unser Immunsystem ist unablässig damit beschäftigt, Schadstoffe und Krankheitserreger ausfindig zu machen und zu bekämpfen. Kommt es zu einer Infektion oder einer Verletzung, werden von Zellen der Immunabwehr unter anderem Interleukine ausgeschüttet, die als Botenstoffe des Immunsystems die körpereigene Abwehr steuern. Bei den Interleukinen handelt es sich um eine große Molekülfamilie, deren Mitglieder unterschiedliche Aufgaben ausführen. Alle modulieren die Immunantwort, allerdings nicht immer in die gleiche Richtung: Während einige Interleukine die Immunreaktion verstärken, bremsen andere die Immunabwehr wieder. Der „Urtyp“ der Interleukine ist IL-1ß, das die Immunreaktion stark stimuliert. IL-37 wurde vor etwa zehn Jahren mit Hilfe von genetischen Analysen entdeckt und derselben Familie wie IL-1 zugeordnet, die Funktion dieses Moleküls war bisher allerdings völlig ungeklärt.

Seine immundämpfende Wirkung entdeckten die Forscher durch Untersuchungen an Zellkulturen, die mit Lipopolysacchariden behandelt wurden. Lipopolysaccharide sind auch Bestandteil von Bakterienzellwänden und lösen normalerweise heftige Entzündungsreaktionen aus. Nach der Behandlung mit Lipopolysacchariden fanden die Wissenschaftler in den Zellkulturen, die kein IL-37 bilden konnten, verstärkt entzündungsfördernde Botenstoffe. In Zellen, die IL-37 produzieren konnten, bestand dagegen ein deutlicher Schutz vor überschießenden Entzündungsreaktionen, da die Bildung entzündungsfördernder Botenstoffe fast völlig unterdrückt wurde. Dasselbe Bild zeigte sich auch bei der Untersuchung transgener Mäuse, die menschliches IL-37 produzieren: IL-37 dämpfte auch bei ihnen die Immunreaktion gegen Lipopolysaccharide, die bei Mäusen normalerweise einen Schock-Zustand auslösen.

„Hoch spannend ist dabei vor allem, dass IL-37 auf so breiter Ebene die Immunantwort moduliert und dabei zwei unterschiedliche Wirkorte hat“, erklärt Bufler, „und zwar wirkt es sowohl außerhalb als auch in der Zelle“. Innerhalb der Zelle greift IL-37 in den TGF/ß-Signalweg ein, der entzündungshemmende Reaktionen vermittelt. Diese Kreuzverbindung eines Botenstoffs der Interleukin-1 Familie mit einem unverwandten Signalweg – in diesem Fall dem TGF/ß-Signalweg – war bisher noch nicht bekannt und zeigt die ganze Komplexität der intrazellulären Vorgänge“ erklärt Bufler. Der Wirkmechanismus außerhalb der Zelle ist noch nicht im Detail aufgeklärt.

Die Bedeutung von IL-37 im gesamten Organismus soll weiter nun an spezifischen Krankheitsmodellen untersucht werden. Bufler plant hierzu Untersuchungen zu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen sowie Leberentzündungen, die bei Kindern oft nur durch stärkste, immunsupressive Medikamente behandelt werden können. „Wir hoffen, durch unsere Forschung neue Therapiemöglichkeiten zu entwickeln, die über den Wirkpfad von IL-37 helfen überschießende Immunreaktionen zu bremsen“, sagt Bufler.

Publikation:
„IL-37 is a fundamental inhibitor of innate immunity”;
M.F. Nold, C. A. Nold-Petry, J. A. Zepp, B.E. Palmer, P. Bufler & C. A. Dinarello;
Nature Immunology Advanced online publication;
10. Oktober 2010;
doi:10.1038/ni.1944

Ansprechpartner:
PD Dr. Philip Bufler
Kinderklinik und Poliklinik im Dr. von Haunschen Kinderspital
Tel.: 089 / 5160 – 2811
Fax: 089 / 5160 – 7898


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