Wissenschaftlern des Paul-Flechsig-Instituts für Hirnforschung an der Universität Leipzig ist gemeinsam mit Forschern von Partnereinrichtungen ein entscheidender Schritt für die Entwicklung eines Medikamentes gegen die Alzheimersche Krankheit gelungen. „Wir konnten anhand von Versuchen mit Mäusen erstmals nachweisen, dass die Hemmung eines bestimmten Enzyms die Bildung Alzheimer-typischer Ablagerungen, sog. Plaques, im Gehirn reduziert und dadurch die Auswirkungen der Krankheit deutlich gemildert werden“, erläutert PD Dr. Steffen Roßner, Mitarbeiter des Instituts. Die Erkenntnisse wurden jetzt in der renommierten Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht.
[ad]
Die für die Erkrankung typischen Amyloid-Plaques im Hirngewebe von Patienten wurden bereits Anfang des letzten Jahrhunderts vom Entdecker der Krankheit, Alois Alzheimer, beschrieben. „Aber erst seit reichlich zehn Jahren ist bekannt, dass sich eine bestimmte Form von kurzkettigen Eiweißen im Hirn von Alzheimer-Patienten bevorzugt ablagert“, so der Hirnforscher. Bei diesenAmyloid-Eiweißen ist die randständige Aminosäure Glutamat zu einem ringförmigen pyro-Glutamat umgewandelt. „Damit sind die Eiweiße praktisch versiegelt und schwerer abbaubar“, erklärt Roßner weiter. Dies führe dazu, dass sie sich im Gehirn Betroffener anreichern, verklumpen und so genannte Fibrillen oder Oligomere bilden. Diese wiederum schädigen Nervenzellen und können im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung zum Verlust ganzer Neuronengruppen führen.
„Darüber hinaus haben die pyro-Glutamat-modifizierten Amyloid-Eiweiße die unangenehme Eigenschaft, die eigentlich leicht abbaubaren, unveränderten Amyloid-Eiweiße gleich mit zu verklumpen und diese damit dem in der gesunden Nervenzelle fortwährend stattfindenden Abbau zu entziehen.“ Vergleichbar sei dies mit einem stark verdichteten Schneeball, der einen verschneiten Hang hinabrollt und dabei größer und größer wird. Während der auf dem Hang liegende Schnee bei Sonneneinstrahlung schnell abtaut, widersetzt sich die große Schneekugel sehr lange der Schmelze. Die pyro-Glutamat-modifizierten Amyloid-Eiweiße im Gehirn von Alzheimer-Patienten sind in diesem Sinne durchaus mit dem verdichteten Schneeball vergleichbar.
Bisher war allerdings unbekannt, wie es zu dieser Veränderung der Amyloid-Eiweiße kommt. In der jetzt publizierten Studie konnte nachgewiesen werden, dass das Enzym Glutaminyl-Zyklase (QC) für die krankheitsfördernde Umwandlung der Amyloid-Eiweiße verantwortlich ist.
Nach dieser Entdeckung lag nun die experimentelle Strategie auf der Hand die QC zu hemmen, um so die Plaque-Bildung im Gehirn zu reduzieren und im Idealfall zu verhindern. „Dies konnten wir im Tierversuch eindeutig nachweisen“, so Roßner. Transgene Mäuse, die eine menschliche Erbanlage tragen, welche eine vererbbare Form der Alzheimerschen Krankheit auslöst, bekamen mit dem Futter QC-Hemmer verabreicht. Dabei wurden drei Versuchgruppen gebildet: Eine bekam normales Futter, die zweite Gruppe eine geringe und die dritte Versuchsgruppe schließlich eine höhere Dosis des QC-Hemmers. Bei den Mäusen, die keine Hemmer bekommen hatten, ließen sich die Eiweiß-Verklumpungen in großer Zahl feststellen. Die Tiere, die den QC-Hemmer mit dem Futter aufgenommen hatten, zeigten wesentlich weniger Eiweißablagerungen, wobei bei den Mäusen, die mit der höheren Dosis behandelt worden waren, auch tatsächlich eine stärkere Wirkung zu verzeichnen war.
„Und außerdem konnten wir einen weiteren interessanten Effekt beobachten“, sagt Roßner. Die Forscher stellten nämlich fest, dass bei den behandelten Mäusen mit dem Umfang der Ablagerungen auch die Zahl der aktivierten Immunzellen im Hirn abnahm. „Dies ist eine höchst erwünschte Begleiterscheinung, denn es ist bekannt, dass die Aktivierung von Immunzellen im Hirn Entzündungsreaktionen auslöst, die wiederum zum weiteren Absterben von Nervenzellen beitragen können“, umreißt der Wissenschaftler die Bedeutung dieser Beobachtung.
Die Forscher des Paul-Flechsig-Instituts arbeiten bei ihren Untersuchungen eng mit verschiedenen weiteren Institutionen zusammen. So hatten Wissenschaftler der Probiodrug AG aus Halle (Saale) den Mechanismus der pyro-Glutamat Amyloid-Bildung als erste entschlüsselt und das Enzym QC als ausschlaggebend für die Bildung von Eiweiß-Ablagerungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten identifiziert. Probiodrug hält 27 Patente für therapeutische Anwendungen und hat das Forschungsfeld auf diesem Gebiet in den letzten 5 Jahren revolutioniert. Unter Federführung von Probiodrug wurde schließlich ein Konsortium von akademischen Partnern rekrutiert, das alle erforderlichen Expertisen zur systematischen Untersuchung der zu Grunde liegenden Mechanismen bündelte. Außer der Leipziger Arbeitsgruppe testeten auch Forscher aus dem österreichischen Graz im Mäuseversuch die Wirkungen des QC-Hemmers und konnten feststellen, dass die mit den Hemmern behandelten transgenen Tiere deutlich bessere Lern- und Gedächtnisleistungen zeigten als ihre unbehandelten Artgenossen. Andere Wissenschaftler aus Halle (Saale) untersuchten menschliches Hirngewebe beziehungsweise bestätigten die Ergebnisse in einem weiteren experimentellen Modellsystem, der Fruchtfliege Drosophila melanogaster.
Wie Roßner berichtet, beginnt nun eine weitere Phase der Erforschung der QC-Hemmer, bei der seine Arbeitsgruppe am Paul-Flechsig-Institut für Hirnforschung vom Bundesministerium für Bildung und Forschung über einen Zeitraum von drei Jahren mit 300.000 Euro gefördert wird. Unter anderem sollen neue, von der Probiodrug AG entwickelte QC-Hemmer im Tiermodell getestet werden, um Wirkstoffkandidaten für sich anschließende Klinische Studien auszuwählen.
Die aktuelle Publikation „Glutaminyl cyclase inhibition attenuates pyroglutamate Abold beta and Alzheimer’s disease-like pathology“ kann online abgerufen werden.
Jörg Aberger
weitere Informationen: PD Dr. Steffen Roßner Telefon: 0341 97-257 58 E-Mail: Steffen.Rossner@medizin.uni-leipzig.de